ПОЛИМОРФИЗМ. НЕРАВНОВЕСНОСТЬ ПО СЦЕПЛЕНИЮ

Молекулярная идентификация мутантных аллелей и разработка эф­фективных методов их диагностики у больных и у гетерозиготных носи­телей являются той экспериментальной базой, которая позволяет иссле­довать распространенность мутаций в различных этнических группах и популяциях. Одновременно возможен анализ сцепления мутантных ал­лелей с другими генетическими маркерами и оценка на этой основе предполагаемых механизмов возникновения и поддержания в популяциях наблюдаемого уровня изменчивости. Но прежде чем перейти к опи­санию основных целей и методов популяционного анализа мутаций оп­ределим более точно два основных понятия, часто используемых при проведении подобных исследований - понятия полиморфизма и нерав­новесности по сцеплению.
Генетическая изменчивость локуса в определенной популяции изме­ряется уровнем полиморфизма, и количественным выражением этой меры служат частоты аллелей. В однолокусной двухаллельной системе частоты двух вариантов аллелей А1 и А2 обозначаются буквами р и q, соответственно, и р + q = 1. Когда мы говорим, что в популяции сущест­вует полиморфизм по мутации, это значит, что ее частота выше опреде­ленного выбранного в соответствии с какими-то причинами условного уровня, чаще всего выше 5%. Высокополиморфными считаются локусы с близкими значениями частот аллелей. В больших популяциях со слу­чайным характером скрещивания, т. е. в панмиктических популяциях, действует закон Харди-Вайнберга, согласно которому частоты гомози­готных особей в популяции равны р2 и q2, соответственно, а доля гетеро-зигот равна 2pq. Таким образом, в двухаллельной модели частота гете-розигот в популяции по полиморфным локусам составляет 10% и более, а по высокополиморфным локусам может достигать 50%. Если число аллелей в локусе больше двух, общая частота гетерозигот в популяции равна 1 - (pi2+P22+.-.+pn2)) где р^ - частота аллеля Ак, к = 1, 2, ... п и pi+p2+...+pn=l. При этом доля гетерозигот в популяции возрастает с уве­личением числа аллелей и достигает максимального значения в каждой группе из п аллелей при равенстве их частот. Таким образом, при увели­чении числа аллелей, встречающихся с равными вероятностями, частота гетерозигот в популяции будет стремиться к единице, т. е. подавляющее число особей в популяции будут гетерозиготными по данному локусу. Такая ситуация характерна для высокополиморфных микросателлитных повторов, в частности STR, что и делает их наряду с другими преиму­ществами наиболее удобными генетическими маркерами.