Каждый генетический локус характеризуется определенным уровнем изменчивости, т. е. присутствием различных аллелей, или вариантов последовательностей ДНК, у разных индивидуумов. Применительно к гену, аллели разделяются на две группы - нормальные, или аллели дикого типа, при которых функция гена не нарушена, и мутантные, приводящие к нарушению работы гена. В любых популяциях и для любых генов аллели дикого типа являются преобладающими. Под мутацией понимают все изменения в последовательности ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособность особи. Таким образом, понятие мутации является более широким по сравнению с понятием мутантного аллеля. Уместно, однако, заметить, что в научной литературе сравнительно часто встречающиеся в популяциях варианты последовательностей генов, не приводящие к заметным нарушениям функций, обычно рассматриваются как нейтральные мутации или полиморфизмы, тогда как понятия «мутацию) и «мутантный аллель» зачастую употребляются как синонимы.
Как упоминалось ранее, различные изменения в нуклеотидной последовательности транскрибируемых областей ДНК могут по-разному проявляться в фенотипе. Часть из них не оказывает никакого влияния на структуру и функцию соответствующего белка. Примером могут служить замены нуклеотидов, не приводящие к замене аминокислот в силу вырожденности генетического кода. Мутантные аллели, в свою очередь, могут быть подразделены на три класса:
♦ мутации, ведущие к полной потере функции (loss-of-function);
♦ мутации, сопровождающиеся количественными изменениями соответствующих мРНК и первичных белковых продуктов;
♦ доминантно-негативные мутации, изменяющие свойства белковых субъединиц таким образом, что они оказывают повреждающее действие на жизнеспособность или функционирование экспресси-рующих типов клеток (gain-of-function мутации).
Наибольшим повреждающим действием обладают мутации, приводящие либо к образованию бессмысленного белка, либо к преждевременному окончанию его синтеза, т. е. делеции или инсерции, некратные трем нуклеотидам и потому вызывающие сдвиг рамки считывания, а также нонсенс-мутации - замены нуклеотидов, при которых образуются терминирующие кодоны. Проявление таких мутаций зависит от их внут-ригенной локализации. Чем ближе мутации к 5'-концу гена, т. е. к началу транскрипции, тем короче их белковые продукты. Такие абортивные (truncated) белки не способны к модификациям и быстро деградируют.
суббота
МУТАНТНЫЕ АЛЛЕЛИ. ХАРАКТЕРИСТИКА И ТИПЫ МУТАЦИЙ
