Как подробно рассмотрено в серии работ Д.Н. Купера и М. Кравчака [Cooper D.N., Krawczak M., 1990; 1991], наличие в первичной структуре ДНК прямых повторов, идентичных повторяющихся последовательностей, инвертированных повторов, шпилечных структур, квазипалин-дромных последовательностей и симметричных элементов генома (например, CTGAAGTC) нередко ведет к образованию петель при репликации ДНК вследствие скользящего нарушения спаривания (slipping mispairing) родительской и дочерней цепей ДНК. Эти новые структурные элементы ДНК либо уничтожаются ферментами системы репарации, что ведет к делениям, либо сохраняются и дублируются, что приводит к дупликациям и инсерциям; при этом возникшие изменения закрепляются при последующих раундах репликации. Авторы приходят к следующим выводам:
♦ возникновение подобных мутаций происходит не случайно, но зависит от особенностей первичной структуры ДНК в месте перестройки;
♦ в основе структурных перестроек ДНК лежат ошибки репликации;
♦ принципиально сходные модели эндогенного мутагенеза характерны как для делений, так и для инсерций.
Считается, что именно механизм скользящего нарушения спаривания ответствен за мутации экспансии, приводящие к быстрому увеличению числа тринуклеотидных повторов и к нарушению работы соответствующих генов, а также за высокую изменчивость, наблюдаемую во многих местах локализации мини- и микросателлитных тандемных повторов.
Недавно показано, что повышенной эндогенной мутагенностью обладают вообще все последовательности ДНК, находящиеся в определенном конформационном состоянии, а именно: в состоянии изгиба (bent DNA) [Milot E. et al., 1992]. Известно, что такая конформационная структура ДНК свойствена промоторным частям генов, местам начала репликации (origins of replication), местам контакта хромосом с ядерным матриксом. Именно эти участки ДНК являются местами посадки ферменгъв топоизо-мераз, вовлеченных в процессы репликации, транскрипции, рекомбинации, в том числе, как оказалось, и в процесс негомологичной (незаконной -illegitimate) рекомбинации. Установлено, что именно негомологичная рекомбинация может приводить не только к внутригенным делециям, дупликациям и другим мутациям на молекулярном уровне, но и является одной из основных причин крупных структурных хромосомных перестроек типа транслокаций, инверсий и других.
