Классическим примером мутаций экспансии является синдром ломкой Х-хромосомы (FraXA), обусловленный присутствием удлиненных CGG-повторов в 5'-нетранслируемой регуляторной области FMRl-гена (Xq27.3). Аналогичные нестабильные повторы обнаружены еще в трех ломких сайтах, причем два из них (FraXE и FraXF) расположены на очень небольшом расстоянии дистальнее FraXA. Во всех четырех случаях CGG-повторы локализованы вблизи от CpG-островков, при этом увеличение числа копий триплетов выше определенного порогового уровня сопровождается гиперметилированием всей регуляторной GC-богатой области, вследствие чего и происходит резкое снижение и полное выключение транскрипционной активности - мутации по типу «утраты функции» (loss-of-functions). Таким образом, область CGG-повторов в этих локусах можно рассматривать как своеобразный cis-действующий элемент транскрипции [Mandel J.-L, 1994; Willems P.J., 1994].
Другой тип динамических мутаций описан для 6-ти различных тяжелых аутосомио-доминантных нейродегенеративных расстройств (см. главу 10). Для всех этих заболеваний обнаружено присутствие удлиненных CAG-повторов в открытой рамке считывания (ORF). Эти повторы транслируются в протяженные полиглутаминовые треки, предположительно локализованные в ДНК-связывающих доменах соответствующих белковых продуктов. В результате белковые молекулы приобретают новые свойства, нарушающие нормальные метаболические связи. Таким образом, нестабильные CAG-повторы можно рассматривать как gain-of-function мутации. Интенсивно обсуждается также возможность участия амплификации CAG-повторов в формировании предрасположенности к таким частым расстройствам центральной нервной системы, как шизофрения и маниакально-депрессивный психоз. Примером третьей группы болезней экспансии служит миотоническая дистрофия. При этом заболевании огромные CTG (или CAG) повторы локализованы в З'-нетранс-лируемой области гена. Они также рассматриваются как факторы, нарушающие нуклеосомную организацию гена и подавляющие его транскрипцию
суббота
Синдром ломкой Х-хромосомы
