Считается, что средняя частота спонтанного возникновения мутаций в структурных локусах человека колеблется в пределах от 10"5 до 10"6 на одну гамету за каждое поколение. Однако эта величина может значительно варьировать для разных генов, меняясь в пределах от КГ* для высокомутабиль-ных локусов до 10"" в наиболее устойчивых частях генома. Эти различия зависят от многих факторов и, в первую очередь, от характера мутационного повреждения, от механизма возникновения мутации и локализации нарушения. Большое значение также имеет сам ген, протяженность его кодирующих областей и те функции, которые выполняют контролируемые им молекулы в обеспечении жизнедеятельности клеток и всего организма в целом. Так, например, нарушение работы генов, продукция которых необходима на ранних стадиях эмбриогенеза, может приводить к гибели плода. Такие мутации трудны для диагностики, и в практической медицине мы чаще всего имеем дело только с теми мутациями, которые не проявляют летального эффекта на ранних стадиях эмбрионального развития. Тем не менее не исключено, что ранние эмбриональные летали составляют немалый процент среди мутантных аллелей различных генов и вносят определенный вклад в снижение репродуктивной функции.
Особого внимания заслуживает проблема мутирования в STR-сайтах и в VNTR-локусах, часто используемых в настоящее время для геномной дактилоскопии и молекулярной диагностики. Эти участки генома, изменчивость в которых обусловлена различиями в числе тандемных повторов, формально можно отнести к разряду высокомутабильных. Заметим сразу, однако, что прямое сопоставление темпов мутирования в кодирующих областях генома и в мини- и микросателлитных последовательностях ДНК, по-видимому, некорректно, так как физическая основа изменчивости, наблюдаемой в этих функционально и структурно различающихся локусах, совершенно различна. Мутабильность в STR-сайтах обусловлена нестабильностью числа повторов, причем возникающие мутации затрагивают, как правило, лишь весьма ограниченное число кластерированных копий, чаще всего одну или две. Подобные тандем-ные повторы редко наблюдаются в смысловых последовательностях ДНК. Исключение составляют лишь мутации экспансии, но и для них характерны, во-первых, существование большого числа аллелей дикого типа, отличающихся друг от друга небольшим числом копий, и, во-вторых, значительные различия по длине повторяющегося участка между нормальными и мутантными вариантами гена. Кроме того, изменчивость в STR-сайтах в основе своей носит нейтральный характер, и потому темп мутирования в этих локусах не подвержен жесткому контролю со стороны естественного отбора.
суббота
ЧАСТОТЫ СПОНТАННОГО МУТАГЕНЕЗА
