Основную часть мутаций, ведущих к наследственным болезням, составляют точечные мутации, делеции и, в меньшей степени, инсер-ции и дупликации. При этом, как показывает детальный сравнительный анализ, частота, тип и локализация этих мутаций отнюдь не случайны и зависят от многих, пока еще не выясненных эндогенных механизмов мутагенеза. В пользу такого вывода свидетельствует уникальный характер спектра мутаций для каждого из многих десятков генов, первичная структура ДНК и типы мутаций которых уже хорошо изучены. Так, для многих структурных генов доминирующими по спектру и частоте являются точечные мутации (ген трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза, ген фенилаланингидроксилазы, ген фактора IX свертывания крови, Р-глобиновый ген и др.), тогда как для других - достаточно протяженные структурные перестройки типа делеций, дупликаций и инсерций (ген дистрофина, ген фактора VIII свертывания крови, ген 21-гидроксилазы). К структурным факторам, определяющим эндогенные механизмы мутагенеза, можно отнести:
♦ наличие прямых и обратных повторов и симметричных элементов вблизи места перестройки;
♦ высокую концентрацию CpG-динуклеотидов;
♦ наличие внегенных последовательностей ДНК, гомологичных фрагментам структурного гена;
♦ мобильные элементы генома.
Естественно, что реализация этих структурных факторов в те или иные типы мутаций возможна лишь в процессе репликации (для первых двух) и рекомбинации ДНК хромосом (для третьего фактора).
суббота
ЭНДОГЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ МУТАЦИЙ
