Одним из важных обобщающих итогов молекулярно-генетических исследований моногенных болезней явилось доказательство их генетической гетерогенности. Последняя может быть вызвана разными причинами. Прежде всего оказалось, что один и тот же биохимический эффект (фенотип) может быть обусловлен мутациями в разных генах. С другой стороны, мутации одного и того же гена, как установлено, могут приводить к совершенно разным клиническим проявлениям. Например, мутации гена адренорецептора, сцепленного с Х-хромосомой, могут быть причиной нейродегенеративного заболевания - болезни Кеннеди, если они захватывают область тринуклеотидных повторов (см. главу 10), и в то же время приводить к синдрому тестикулярной феминизации, т. е. нарушениям половой дифференцировки, если они затрагивают другие последовательности этого же гена. Крайним выражением такой гетерогенности может служить пример с геном рецептора тирозинкиназы - RET, различные мутации которого могут приводить к 4 совершенно различным наследственным синдромам, таким как семейная медуллярная карцинома щитовидной железы, болезнь Гиршпрунга, множественная эндокринная не-оплазия тип 2А (МЭН-2А) и тип 2В (МЭН-2В) [Heyningen V., 1994]. Подобные фенотипические разнообразия проявлений мутаций одного и того же гена получили название аллельных серий. Термин используется уже около 20 лет для описания групп из нескольких моногенных наследственных заболеваний, клинические проявления которых позволяют предполагать их связь с разными генами, в то время как биохимические и/или генетические исследования доказывают их аллельную природу, т. е. в основе их патогенеза лежат разные мутации одного и того же гена.
суббота
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
