Фенотипическое проявление замен нуклеотидов

Фенотипическое проявление замен нуклеотидов в кодонах так на­зываемых миссенс-мутаций, зависит от природы соответствующих аминокислотных замен в белке и от функциональной значимости того домена, в котором это произошло. Так, замены аминокислот в активных центрах белков могут сопровождаться полной потерей его функ­циональной активности, тогда как даже значительно более серьезные нарушения в других частях белка часто оказывают существенно меньшее влияние на фенотип. Мутации на стыке экзонов и шлронов (так называемые сплайсинговые мутации) часто нарушают процессинг первичного РНК-транскрипта, в результате чего происходит либо неправильное вырезание соответствующей интронной области и трансляция бессмысленного удлиненного белка, не защищенного от проте-олитического действия внутриклеточных ферментов, либо вырезание экзонов и образование делетированного белка. В обоих случаях сплайсинговые мутации, как правило, обусловливают тяжелое течение болезни. Нарушения в регуляторных областях генов сопровождаются количественными изменениями соответствующего продукта и не затрагивают структуры и функциональной активности белка. Проявление таких мутаций определяется, в конечном счете, пороговым уровнем концентрации белка, при котором его функция еще сохраняется. Как правило, регуляторные мутации менее серьезны и обладают более выраженным плейотропным (множественным) эффектом по сравнению с мутациями структурных генов.
Относительно недавно выявлен новый класс так называемых дина­мических мутаций, или мутаций экспансии, связанных с нестабильностью числа тринуклеотидных повторов в функционально значимых частях генов. Многие тринуклеотидные повторы, локализованные в транскрибируемых или регуляторных областях генов, характеризуются высоким уровнем популяционной изменчивости, в пределах которого не наблюдается фенотипических нарушений [Willems P.J., 1994]. Болезнь развивается лишь тогда, когда число повторов в этих сайтах превосходит определенный критический уровень. Наследование таких мутаций, как правило, отличается от классического менделевского типа. Для них характерны: различная пенетрантность в сочетании с неполным доминированием; геномный импринтинг (различия фенотипических проявлений в зависимости от того, получена мутация от матери или от отца) и феномен антиципации - нарастание тяжести проявления заболевания в последующих поколениях [Willems P.J., 1994].